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旋转流变仪在皮肤外用膏剂上的应用(原文参考于赛默飞的应用文章)
点击次数:105 发布时间:2021-11-12 打印本页面 返回

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摘要


皮肤外用膏剂一般分为乳膏剂、软膏剂和凝胶剂。乳膏是指药物溶解或分散于乳状液型基质中形成的均匀半固体剂型,可分为水包油型和油包水型;软膏剂是指药物与油脂性基质混合制成的均匀的半固体外用制剂;凝胶剂是以高分子化合物和有机溶剂如丙二醇、聚乙二醇为基质配成的外用药物。

无论是何种膏剂,其药物有效成分一般仅仅是涂药量的1%以下, 且有效成分必须溶解在基质中,才能性质稳定,长期保存。使用时,膏剂从管中挤出,经剪切涂覆均匀黏着在皮肤上,药物有效成分从基质中脱离出来,被角质层吸收。因为基质不同,涂抹的质感不同,药物从基质中脱离出来的难易程度也不同,造成皮肤对药物有效成分的吸收率产生明显差异。膏剂的成分、含量、分散状态、液滴大小及分布等都会对最终产品的挤出状态、涂抹质感和吸收效率等产生影响。我们有必要对其流变性质进行表征,为产品的质量控制、配方研发、混合工艺等提供流变学上的指导。

旋转流变仪可以对皮肤外用膏剂进行流动曲线、屈服应力、线性粘弹性、触变性、蠕变试验等进行测试。测试符合《皮肤外用化学仿制药研究技术指导原则(试行)》中规定的流变测试要求,从而为配方研发人员、工艺开发人员提供产品流变性质上的参考。


实验过程


1、流动曲线


皮肤外用膏剂一般是剪切变稀形塑性流体。利用旋转流变仪可以得到样品剪切速率由低到高的流动曲线,来模拟膏剂从管内挤出至涂抹的使用情况,在低、高剪切速率下的粘度值,反映了样品从高粘稠状态,经剪切涂覆为低粘度状态的过程。如图一和表一,对比5种膏剂的粘度可知,凝胶的粘度最小,不同工艺的乳膏1小于乳膏2的粘度值,而软膏1仅在低剪切下小于软膏2的粘度值。不同工艺可能会对药物的分散状态,基质的液滴尺寸等造成差异,从而影响其粘度。


图一:5种膏剂的粘度曲线



表一:5种膏剂的低、高剪切速率下的粘度


2、屈服应力


皮肤外用膏剂一般需要一定的力才能从外管中挤出,这是因为样品具有屈服应力。屈服应力指样品流动需要的最小的剪切力。屈服应力的存在,确保了样品能够维持一定的外观形状,不易从外管中自然流出。屈服应力不仅影响挤出的手感,甚至影响药物有效成分从基质中析出的难易程度。

屈服应力可通过应力-应变曲线测得,曲线的斜率突变点代表样品流动的开始。HAAKE Rheowin软件可自动计算得到屈服值。屈服值越大,挤出所需的力越大。如图二和表二,虽然乳膏的粘度一般小于软膏,但乳膏的屈服力明显高于软膏。这是因为软膏结构较弱,易受剪切破坏而流动。



图二:5种膏剂的屈服应力曲线


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表二:5种膏剂的屈服应力值


3、线性粘弹性


皮肤外用膏剂除了粘性流动之外,在一定条件下还会表现为弹性变形特性,即存在着粘弹性。利用流变仪的动态振荡模式,可以得到不同频率下样品的线性粘弹性模量。如图三、四,可以发现乳膏的差异主要表现在弹性模量上,乳膏2的弹性模量明显大于乳膏1,这也间接造成了乳膏2的粘度大于乳膏1。一般来说,药物有效成分的含量、分散状态、液滴尺寸的大小与分布会对样品的弹性模量造成直接影响。了解不同工艺或配方对产品粘弹性模量的影响差异,就能为产品质控或配方研发提供方向。


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图三:5种膏剂的弹性模量


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图四:5种膏剂的粘性模量



4、触变性


材料的触变性指受到剪切时粘度变小,停止剪切时粘度又增加或受到剪切时粘度变大,停止剪切时粘度又变小的一“触"即“变"的性质。皮肤外用膏剂的触变性表现为,涂抹前膏剂呈现高粘稠半固体状态,一般能够维持一定的形状;涂抹剪切后粘度降低,在皮肤上流平;涂抹结束后粘度又恢复,从而粘附在皮肤上不至于从皮肤上滴落。

恢复的时间有最合适的区间,时间过快膏剂没法充分流平,太慢膏剂容易从皮肤上滴落。利用旋转流变仪的三段振荡模式,我们可以模拟这个触变过程。如图五,第一、三段记录样品涂抹前和涂抹后粘度随时间的变化,第二段施加大应力(或形变),模拟样品的涂抹过程。HAAE Rheowin软件可自动计算第三段(涂抹后)粘度恢复的情况(表三)。


图五:5种膏剂的三段结构恢复



表三:5种膏剂在一定时间后粘度恢复比例


5、蠕变试验


通过旋转流变仪对于膏剂的测试,可以获得蠕变曲线,如图六。蠕变曲线可以反馈样品形变的难易,涂抹均匀性等,通过曲线可以准确获得蠕变柔量J、弹性应变、可恢复应变、不可恢复应变等流变学参数,其中柔量为模量的倒数,柔量越小,模量越大,样品越不易发生形变等。为研究膏剂的粘弹性特征提供了丰富的依据。


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图六:某种膏剂的蠕变试验


综上


旋转流变仪可对皮肤外用膏剂的流变特性进行系统的研究。不仅为产品的质控保驾护航,还为产品的配方优化与工艺改进提供方向。



原文参考于赛默飞的应用文章




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